Вице-президент Google DeepMind заявил, что AlphaFold не решила задачу сворачивания белка

AlphaFold¹ не решила задачу сворачивания белка: модель учили повторять структуры, которые учёные уже получили в опытах, сказал вице-президент Google DeepMind по науке Пушмит Коли. Он участвовал в панельной дискуссии Biohub² вместе с вице-президентом Biohub Салом Кандидо. Запись и расшифровку разговора выложил подкаст Latent Space.

Почему это важно: за AlphaFold Демис Хассабис и Джон Джампер из Google DeepMind получили Нобелевскую премию по химии 2024 года. Теперь один из руководителей компании говорит, что работа над белками только начинается, и просит не прекращать её финансирование.

Цитата: «Белки — не блоки и ведут себя не как блоки. Я всё время называю их строительными блоками, но на самом деле в это не верю», — сказал Коли в дискуссии.

Детали: по словам Коли, они с Джампером не раз обсуждали, какую задачу на самом деле решают. Модель учили воспроизводить структуру, которую кто-то получил в опыте и сохранил в открытом Банке данных белков (PDB), — «и так уж вышло, что это полезно».

Чего, по словам Коли, наука о белках пока не знает:

• Какую форму белок принимает на самом деле, то есть каково его истинное основное состояние.
• Между какими формами белок переходит и как часто он бывает в каждой из них.
• Как ведут себя неупорядоченные белки, форма которых меняется в зависимости от окружения.

Проверили: в ноябре 2020 года на соревновании CASP14³ AlphaFold 2 набрала в среднем (по медиане) 92,4 балла GDT⁴ из 100, у Коли — «около 90». Свой пост о результате DeepMind тогда назвала «AlphaFold: решение великой задачи биологии, которой 50 лет».

Если шире: с белками DeepMind опиралась на PDB, который собирали учёные и организации по всему миру. У компании не было ни опыта, ни ресурсов, чтобы расширить его на порядок, поэтому она вложилась в модель. Тот же подход DeepMind пробовала с клетками, на замерах активности генов в отдельных клетках. Цель была построить «виртуальную клетку» — компьютерную модель, которая предсказывает поведение клетки. Но после долгой работы стало ясно, что таких данных для этого пока не хватает, рассказал Коли.

Между строк: Коли назвал «крайне важным» проект, который Biohub объявила в тот же день. Google DeepMind в нём участвует: 7 октября она вместе с Meta* и Isomorphic Labs пообещала вложить 300 млн долларов в открытые данные о клетках.

Интрига: Коли говорил, что важны не большие данные, а хорошие. Кандидо, прежде технический директор стартапа EvolutionaryScale, привёл пример, который этому противоречит. Белковые языковые модели учатся на цепочках аминокислот, как чат-боты на текстах. Если добавить к обучению метагеномные последовательности, модели лучше проектируют работающие белки. Это цепочки белков, которые выводят из ДНК, прочитанной прямо из проб среды. «Многие из этих данных, гарантирую, даже не настоящие целые белки», — сказал Кандидо.

Что говорят: Кандидо согласился, что модели сворачивания нужно развивать дальше, но сравнил нынешние модели отдельных белков с попыткой понять велосипед по модели одной спицы. «На самом деле нужно переходить от моделей спиц к колёсам, а затем к целым велосипедам», — сказал он.

Не факт: Коли считает, что человек не в силах понять устройство AlphaFold 2: мешают пределы человеческого мозга. Но, по его словам, будущая передовая модель с доступом к внутренним слоям AlphaFold, возможно, сумеет предсказать её ответы и построить теорию её работы. Проверить это сейчас нельзя.

Пока, по мнению Коли, важнее другое: модель должна честно сообщать, насколько уверена в ответе. «Даже если бы у AlphaFold было 95 баллов GDT, а её оценка уверенности была совсем не откалибрована, кто бы ей доверял?» — сказал он. Без понимания того, что модель умеет и чего не умеет, добавил Коли, она может не помочь, а навредить.